AGI - La luce può essere un'arma in grado di colpire e distruggere i centri energetici delle cellule tumorali e innescare la morte diffusa delle cellule tumorali. In un nuovo studio, pubblicato nel numero di dicembre della rivista Cancer Research, gli scienziati della Ohio State University hanno combinato strategie per fornire una terapia genica che interrompe l'energia utilizzando nanoparticelle prodotte per concentrarsi solo sulle cellule tumorali. Gli esperimenti hanno dimostrato che la terapia mirata è efficace nel ridurre i tumori cerebrali del glioblastoma e i tumori aggressivi del cancro al seno nei topi. Il team di ricerca ha superato una sfida significativa per rompere le strutture all'interno di questi centri energetici cellulari, chiamati mitocondri, con una tecnica che induce correnti elettriche attivate dalla luce all'interno della cellula. Hanno chiamato la tecnologia mLumiOpto.
"Interrompiamo la membrana in modo che i mitocondri non possano funzionare funzionalmente per produrre energia o funzionare come hub di segnalazione. Ciò causa la morte cellulare programmata seguita da danni al DNA: le nostre indagini hanno dimostrato che questi due meccanismi sono coinvolti e uccidono le cellule cancerose", ha affermato il coautore principale Lufang Zhou, professore di ingegneria biomedica e chirurgia presso la Ohio State University. "Ecco come funziona la tecnologia in base alla progettazione".
La missione di Zhou
Zhou ha collaborato alla ricerca con l'autore principale X. Margaret Liu, professoressa di ingegneria chimica e biomolecolare presso l'Ohio State, che ha sviluppato le particelle utilizzate per fornire con precisione la terapia genica alle cellule tumorali. Zhou e Liu sono anche entrambi ricercatori presso l'Ohio State University Comprehensive Cancer Center. I mitocondri, i principali produttori di energia che alimenta le funzioni cellulari, sono stati considerati per anni un attraente bersaglio terapeutico antitumorale, ma la loro membrana interna impermeabile complica questi sforzi.
Il laboratorio di Zhou ha decifrato il codice cinque anni fa scoprendo come sfruttare la vulnerabilità della membrana interna, un differenziale di carica elettrica che mantiene intatta la sua struttura e le sue funzioni in pista. "I precedenti tentativi di usare un reagente farmaceutico contro i mitocondri avevano come bersaglio specifici percorsi di attività nelle cellule tumorali", ha detto. "Il nostro approccio prende di mira direttamente i mitocondri, usando geni esterni per attivare un processo che uccide le cellule. Questo è un vantaggio e abbiamo dimostrato di poter ottenere un ottimo risultato nell'uccidere diversi tipi di cellule tumorali".
I precedenti studi cellulari di Zhou hanno mostrato che la membrana interna mitocondriale potrebbe essere interrotta da una proteina che crea correnti elettriche, e i ricercatori hanno attivato quella proteina indotta dalla luce con un laser. In questo nuovo lavoro, il team ha creato una fonte interna di luce, fondamentale per tradurre la tecnologia per uso clinico.
La strategia prevede la fornitura di informazioni genetiche per due tipi di molecole: una proteina sensibile alla luce nota come CoChR che può produrre correnti cariche positivamente e un enzima che emette bioluminescenza. Inserite in una particella virale alterata e consegnate alle cellule tumorali, le proteine vengono prodotte mentre i loro geni vengono espressi nei mitocondri. Un'iniezione successiva di una sostanza chimica specifica accende la luce dell'enzima per attivare CoChR, che porta al collasso mitocondriale. L'altra metà della battaglia è garantire che questa terapia non interferisca con le cellule normali.
Il laboratorio di Liu è specializzato nello sviluppo di terapie antitumorali mirate. La base per il sistema di somministrazione in questo lavoro è il virus adeno-associato (AAV) ben caratterizzato, un virus minimamente infettivo progettato per trasportare geni e promuovere la loro espressione a fini terapeutici. Il team ha perfezionato il sistema per migliorarne la specificità per il cancro aggiungendo una proteina promotrice per aumentare l'espressione del CoChR e dell'enzima bioluminescente solo nelle cellule tumorali. I ricercatori hanno anche prodotto l'AAV utilizzando cellule umane che hanno racchiuso il virus impacchettato in geni all'interno di un nanocarrier naturale che assomiglia a vescicole extracellulari che circolano nel sangue umano e nei fluidi biologici.
"Questa costruzione assicura stabilità nel corpo umano perchè questa particella proviene da una linea cellulare umana", ha affermato Liu. Infine, i ricercatori hanno sviluppato e attaccato alla particella di trasporto un anticorpo monoclonale progettato per ricercare i recettori sulla superficie delle cellule tumorali. "Questo anticorpo monoclonale può identificare un recettore specifico, quindi trova le cellule tumorali e fornisce i nostri geni terapeutici. Abbiamo utilizzato piu' strumenti per confermare questo effetto", ha affermato.
"Dopo aver costruito AAV con un promotore specifico per il cancro e una nanoparticella mirata al cancro, abbiamo scoperto che questa terapia è molto potente per trattare piu' tumori". Esperimenti su modelli di topi hanno mostrato che la strategia di terapia genica ha ridotto significativamente il carico tumorale rispetto agli animali non trattati in due tumori a crescita rapida e difficili da trattare: il glioblastoma cerebrale e il carcinoma mammario triplo negativo. Oltre a ridurre i tumori, il trattamento ha prolungato la sopravvivenza dei topi con glioblastomi. Anche gli studi di imaging sugli animali hanno confermato che gli effetti della terapia genica erano limitati al tessuto canceroso e non rilevabili nel tessuto normale. I risultati hanno inoltre suggerito che l'attacco dell'anticorpo monoclonale aveva l'ulteriore vantaggio di indurre una risposta immunitaria contro le cellule cancerose nel microambiente tumorale. Il team sta studiando ulteriori potenziali effetti terapeutici del mLumiOpto nel glioblastoma, nel carcinoma mammario triplo negativo e in altri tumori. L'Ohio State ha presentato una domanda di brevetto provvisorio per le tecnologie.
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